Leptina (página 2)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi?DATALIB=oasis_sap&INPUT_TYPE=access&GRAPH=2&FILTER=T&SEQUENCE=2498686#ali2078917053

La proteína madura, de 146 aminoácidos,
tiene un peso molecular de 16 kD y posee una estructura
terciaria con un conjunto de cuatro hélices, similar a las
citoquinas clase I (figura 2).

Figura 2. Estructura de
la leptina

La molécula de leptina posee un conjunto de
cuatro hélices, similar a las citoquinas clásicas
de hélice larga.

Tomada de: Papel Genético de la
Leptina en el tratamiento de la obesidad

http://www.obesos.org/articles/article10.html

En la siguiente dirección puede verse la
representación tridimensional de la estructura de la
leptina:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?form=6&db=t&Dopt=s&uid=9153

La molécula contiene un enlace disulfuro
intercadena, que al parecer es necesario para su actividad
biológica. Su estructura es muy similar en las distintas
especies, así la leptina humana presenta una
homología del 84 % con la de ratón y 83 % con la de
rata. Es codificada por el gen ob y se encuentra en la
circulación sanguínea en forma libre y ligada a
proteínas enlazantes; su vida media en
suero es de aproximadamente 25 minutos en el caso de la
endógena y de 90 minutos para la exógena. Su
eliminación se lleva a cabo principalmente por vía
renal. 1,2,3,5,6

El gen humano de la leptina (gen ob) se encuentra en el
cromosoma 7q31.3; su DNA tiene más de 15000 pares de bases
y tiene tres exones separados por dos intrones. La región
que codifica para la síntesis
de leptina se localiza en la exones 2 y 3. La región
promotora está regulada por diversos elementos como el AMP
cíclico o los glucocorticoides. Las mutaciones en el gen
OB humano son poco frecuentes y la gran mayoría de las
personas obesas expresan leptina.1,7,8

La insulina, los glucocorticoides y los
estrógenos son reguladores positivos de la síntesis
de leptina, mientras que las catecolaminas a través de sus
receptores betaadrenérgicos, los andrógenos y los
ácidos
grasos de cadena larga inhiben su
síntesis.9

Tejidos productores de
leptina

Aunque durante los 3 años siguientes a la
identificación de la leptina se pensó que
sólo se producía en el tejido adiposo, mediante
estudios realizados tanto in vivo como in vitro, se
ha comprobado que tiene diversos orígenes. Esta hormona es
secretada a la sangre
principalmente por el tejido adiposo blanco y en menor medida por
el tejido adiposo marrón, el estómago y las
células
estelares del hígado. También es sintetizada tanto
por las células trofoblásticas placentarias como
por las del amnios y es secretada a la circulación
materna, por lo que su concentración en el plasma se eleva
durante el embarazo
normal, sobre todo en el segundo y tercer trimestres y, en
condiciones anormales que involucran a estas células como
la mola hidatiforme y el coriocarcinoma; además es
probable que también se exprese en el cerebro.1,3,7,10

En el caso del tejido adiposo, la secreción se
lleva a cabo en diversas localizaciones como: subcutánea,
omental, retoperitoneal, perilinfática. Cada uno de estos
tejidos contribuyen a los niveles de leptina en diferentes
cantidades dependiendo del tamaño del depósito y de
sus características metabólicas. Se ha
comprobado que la expresión de leptina es mayor en la
grasa subcutánea que en la viceral.7

Picó, C.; y colaboradores, del Departamento de
Biología
Fundamental y Ciencias de la
Salud de la
Universitat de les Illes Balears en Palma de Mallorca, España en
colaboración con la Universidad de
Ancona, han descrito la expresión y presencia de leptina
en biopsias gástricas de 6 pacientes, así como su
localización en los gránulos de las células
principales (función
exocrina), y en gránulos de un tipo específico de
células (función endocrina) situadas en la parte
basal de la mucosa del fundus gástrico. Mencionan que la
presencia de leptina gástrica, y su respuesta al alimento,
sugieren la participación de esta hormona en el control agudo de
la ingesta.11

Estructura, función y localización de
los receptores de la leptina

El receptor de la leptina (Ob-R) fue identificado
en 1995 por Tartaglia y colaboradores utilizando leptina marcada,
evidenciando su existencia en los plexos coroideos de
ratón. Consiste en una proteína de membrana
homóloga al receptor de la familia de
las citoquinas clase 1, incluyendo receptores para la
interleucina 2, interleucina 6, factor inhibidor de los
leucocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos,
glicoproteína 130, interferón y hormona del
crecimiento. 1,8,9

Existen múltiples formas del receptor, tanto en
ratas como en humanos, incluyendo tanto formas cortas como largas
(Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-Rf). Está
compuesto de una zona externa receptora de 816
aminoácidos, de un dominio
transmembrana corto de 34 aminoácidos y, en la forma
larga, de un dominio
citoplasmático largo efector de 303 aminoácidos,
responsable de la activación de las señales
intracelulares (figura 3).9,12

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Figura 3. Formas corta y larga del
OB-R

La forma corta del receptor (OB-RS) se
expresa en distintos tejidos y la forma larga
(OB-RL) predomina en el hipotálamo. Los
dominios extracelulares de ambas formas son idénticos,
así como los dominios transmembrana, radicando la
diferencia en los intracelulares. La similitud en la estructura
de los receptores humanos y de rata son del 78 % para el
dominio extracelular y del 71 % para el
intracelular.

Tomado de: Tartaglia L.A. The leptin receptor.
J Biol Chem 1997; 272: 6093-6096.

Los dominios extracelulares de las formas cortas y
largas del receptor son idénticas en toda la cadena, en
cambio los
dominios intracelulares pueden tener diferente longitud y
secuencia. Adicionalmente, todos los dominios intracelulares de
las formas cortas terminan inmediatamente después del
punto de divergencia (después del aminoácido 29 del
dominio intracelular). Los receptores humanos y de rata tienen
gran similitud en la secuencia de aminoácidos tanto del
dominio extracelular (78 %) como del intracelular
(71%).12

El lado extracelular del Ob-R (exones 1-15) contiene una
región a la que pueden unirse dos moléculas de
leptina, aunque no se conoce la estequiometría de unión de la
leptina al receptor. El exón 16 codifica el dominio
transmembrana del receptor presente en todas las variantes
excepto en Ob-Re (forma soluble). La región implicada en
la señalización intracelular presenta diferente
tamaño. La isoforma Ob-Rb/Ob-RL, de mayor tamaño,
posee todos los dominios implicados en la
señalización intracelular y es capaz de activar
factores de transcripción tipo STATs (Signal Transducer
Activator Transcription) a través de la proteín-
quinasa JAK (Janus Activated Kinase). En efecto, en el
exón 17 se localiza un sitio de unión a JAK capaz
de activar a STAT5B. El sitio de interacción con STAT
viene codificado por el exón 18b y puede unir a STAT1 y 3.
7

Se ha demostrado que las formas largas predominan en el
hipotálamo, mientas que las formas cortas se encuentran en
los demás tejidos.12 Las funciones de los
receptores Ob-Rb (forma larga) consisten en mediar las acciones de la
leptina a nivel del SNC, mientras que los isoformas cortas
(Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Rf) se han relacionado con el transporte y
aclaramiento de la leptina, con la regulación del sistema inmune,
etc. La isoforma Ob-Re podría estar implicada en el
transporte de leptina a través de la barrera
hematoencefálica, al ser una forma
soluble.7

La leptina realiza la mayoría de sus efectos
metabólicos mediante la interacción con sus
receptores específicos localizados en el sistema nervioso
central y en tejidos periféricos. Se ha descrito que cuando la
leptina se une al receptor Ob, éste forma
dímeros (figura 4) y transmite la señal de la
leptina a través de las proteínas
JAK (Janus Activated Kinasas) a tres transductores de
señal y activadores de la transcripción (STAT
-Signal Transducer and Activators of Transcription 3, 5 y 6-)
citosólicas. Las JAK asociadas con el receptor inducen la
fosforilación de residuos de tirosina (Y) sobre el dominio
citoplasmático del receptor, creando sitios de ataque de
fosfotirosina para las proteínas STAT. Después de
la fosforilación de los residuos de tirosina de las
proteínas STAT, éstas se disocian del receptor y
forman los dímeros, a lo cual contribuyen los reguladores
transcripcionales activos.
Después del transporte al interior del núcleo se
unirán a los elementos sensibles de los STAT y el DNA,
estimulando la transcripción de los genes blanco
sensibles.1,8

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Figura 4. Efecto de la unión de
la leptina a su receptor.

La unión de la leptina a su receptor implica un
complejo mecanismo en el que intervienen las proteínas
JAK (Janus Activated Kinasas) y STAT (Signal Transducer and
Activators of Transcription) y que culmina con la
estimulación de los genes blanco sensibles.

Tomada de: Auwerx J, Staels B. Leptin. The
Lancet 1998; 351: 737-42.

Además de la existencia de receptores de leptina
en el cerebro, se encuentran en órganos periféricos, lo que amplía su
radio de
acción más allá de ser una factor circulante
de saciedad. En el cerebro, aparte de estar presentes en los
plexos coroideos, también se han encontrado en regiones
hipotalámicas como el núcleo arcuato, regiones
para-ventricular y ventro-medial, que están implicadas en
la regulación del balance energético y
también en el hipocampo, cerebelo, corteza cerebral y
endotelio capilar. En cuanto a los tejidos periféricos se
encuentran en pulmón, riñón, hígado,
páncreas, corteza adrenal, ovarios, testículos, músculo
esquelético, células hematopoyéticas, tejido
adiposo y tracto gastrointestinal. 1,7,8,13

El receptor es codificado por un gen complejo generando
múltiples variantes y sufre diversas mutaciones. En
humanos estas mutaciones son muy raras.

Participación
de la leptina en diversas funciones
fisiológicas

Mediante diversos estudios se ha demostrado que la
leptina realiza variadas e importantes funciones
fisiológicas, las cuales pueden llevarse a cabo a nivel
del sistema nervioso
central y en órganos periféricos.

A nivel del SNC actúa sobre receptores
específicos, cuya activación inhibe la ingesta
(perdida del apetito), activa el gasto energético
(pérdida de grasa) y afecta numerosos procesos
metabólicos. De este modo, como señal adipocitaria
(reservas energéticas internas), la leptina participa en
el control a mediano/largo plazo del balance energético.
Defectos genéticos que implican las ausencia de leptina
determinan, en ratones y humanos, la aparición temprana de
obesidad mórbida, que puede ser revertida con la
administración de dicha
hormona.11

En efecto, la leptina secretada por los adipocitos, de
acuerdo con las investigaciones más recientes,
actúa como una señal nutricional que se dirige al
SNC, y se encarga de modular los mecanismos neuroendocrinos que
median diversas respuestas adaptativas y de comportamiento. La leptina viaja por la sangre y
su niveles plasmáticos se correlacionan con la masa grasa
total.

En ratones ob/ob -carentes de leptina funcional- la
administración sistémica o
intracerebro-ventricular de leptina disminuye el apetito y las
reservas grasas corporales. 7

Los niveles plasmáticos de leptina en humanos
muestran una alta correlación con la masa grasa total,
incluso después de pérdida ponderal. Los sujetos
obesos presentan elevados los niveles de leptina, siendo la
producción de leptina por unidad de masa
grasa, similar en individuos obesos y normoponderales. Tras la
pérdida ponderal, los niveles de leptina, que disminuyen
por debajo del valor estimado
en función de la masa grasa, pueden indicar al cerebro la
suficiencia de los depósitos grasos para la reproducción, el crecimiento, etc. Por
debajo del umbral, una disminución subsiguiente de la
leptina podría conllevar una cierta hiperfagia asociada a
una reducción del gasto energético y de la
fertilidad (figura 5).7

Figura 5. Esquema de las principales acciones
centrales y periféricas de la leptina
(Modificado de Friedman y Halaas, 1998)

La leptina, secretada por los adipocitos u otras
células hacia el torrente sanguíneo puede: a)
atravesar la barrera hematoencefálica en donde
desencadena mecanismos relacionados con la inhibición de
la ingesta, la activación del gasto energético,
la regulación de diversos procesos
metabólicos y funciones neuroendocrinas o b) participar
en otras acciones como la angiogénesis, inmunidad,
reproducción, absorción, entre
otras.

Tomado de: Marti, A; Martínez, J.A .La
leptina y la regulación del peso corporal

www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/textos9/revis2a.html

En cuanto a las demás acciones que realiza la
leptina, podemos mencionar las siguientes:

• Participa en la respuesta inflamatoria a la vez que
  modifica la función inmune. Estimula la
  proliferación de células T CD4+ (hematopoyesis y
  linfopoyesis) y la producción de citoquinas; así
  mismo activa dos vías de señalización en
  células mononucleares humanas, PI3K y
  MAPK.7,14
• Interviene en la regulación del inicio de la
  pubertad y en la función de la reproducción. Se
  ha demostrado que las adolescentes
  extremadamente delgadas comienzan la pubertad de forma
  tardía, por lo que se ha sugerido que la leptina informa
  al hipotálamo, a través del eje
  hipotálamo-hipofiso-ovárica, sobre la cantidad de
  masa grasa existente para el inicio de la pubertad femenina y
  la reproducción. Así mismo la leptina
  también tiene efecto de estimulación de la
  función gonadal, creando una unión entre el
  tejido adiposo y la función de reproducción. Esta
  unión puede ser la que explicaría la
  reducción en la fertilidad encontrada en mujeres muy
  delgadas, tales como atletas o bailarinas de ballet y que la
  secreción de leptina podría ser la señal a
  las gónadas cuando ya existe suficiente energía
  almacenada para sostener un embarazo.
  Asimismo, la leptina aumenta los niveles plasmáticos de
  hormona luteinizante, hormona folículo estimulante y
  testosterona. La
  administración de leptina mejora y corrige la
  amenorrea que frecuentemente se presenta en las pacientes con
  obesidad. Pudiera pensarse que en aquellos individuos con
  depósitos grasos aumentados, como ocurre en la obesidad,
  estas alteraciones no tuvieran lugar; sin embargo es bien
  conocido lo frecuente de las disfunciones gonadales en las
  obesas, a pesar de que paradójicamente los niveles de
  leptina se encuentran elevados en ellas planteándose una
  resistencia central a la acción de esta hormona como
  factor responsable de estos fenómenos, ya sea por
  saturación del transporte dentro del fluido
  cerebroespinal, anomalías en el receptor
  hipotalámico o en los mecanismos de transducción
  posreceptor.

La función de la leptina en la
regulación del eje gonadal no solo ocurre en el nivel
central, sino además directamente en el gónadal.
2,3,7,15,16

• Actúa sobre células endoteliales
  estimulando la angiogénesis y su posible
  participación en la regulación de la presión
  arterial. La infusión crónica de leptina en
  animales de
  experimentación eleva la presión
  arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de
  la sensibilidad a la insulina. El incremento de presión
  arterial se acompaña de reducción del flujo
  plasmático renal, aumento de la resistencia vascular
  renal y de la frecuencia cardiaca; tanto el déficit de
  leptina como un aumento de resistencia por parte de sus
  receptores específicos provoca hipotensión. Todos
  estos hallazgos conducen a suponer que el exceso de leptina
  producido por una gran masa de tejido adiposo pudiera jugar un
  papel
  importante en la génesis de hipertensión en los
  obesos a través de la estimulación
  simpática y los efectos renales.
  7,17

De acuerdo a las investigaciones del Dr. Gariano de la
escuela de
medicina de
la Universidad
de Yale y sus colegas publicado en noviembre de 2000, se ha
observado que la leptina tiene cierta influencia en las
enfermedades
oculares relacionadas con la diabetes. En
este estudio de 73 personas con y sin diabetes,
aquellos que tuvieron los valores
más elevados de leptina en el ojo, tuvieron mayores
probabilidades de padecer retinopatía diabética
por lo que puede ser una de varias moléculas que
actúan en conjunto para causar esta enfermedad. Esto
parece estar relacionada con la capacidad de la leptina de
causar crecimiento de los vasos sanguíneos, por lo que
de acuerdo con el Dr. Gariano los tratamientos a base de
leptina pueden ser útiles para interrumpir la enfermedad
ocular diabética.18

• Modifica el metabolismo
  glucídico. En ratones ob/ob el tratamiento con
  leptina disminuye los niveles de glucosa sin modificar los de
  insulina y mejora la sensibilidad a la misma, es decir, aumenta
  la captación de glucosa por los tejidos. En un estudio
  realizado por Ceddia RB y col en 1999, se concluyó que
  en el hígado de rata perfundido in situ la leptina per
  se no afecta de forma directa a la glicólisis
  hepática o a su producción de glucosa, pero una
  concentración fisiológica de leptina es capaz de
  inducir de forma directa una marcada reducción en la
  producción de glucosa estimulada por glucagón. En
  hepatocitos aislados la leptina igualmente es capaz de reducir
  la producción de glucosa a partir de diferentes
  precursores.7,13
• Estimula la lipólisis en el adipocito, provoca
  una modificación del reparto lipídico en el
  tejido muscular, estimula la termogénesis en el TAM y es
  capaz de aumentar la síntesis de los ácidos
  grasos en el hígado.1
• Constituye una señal metabólica
  fundamental que modula la secreción de la hormona del
  crecimiento.19
• La producción de leptina a nivel de la
  placenta y del cordón umbilical, sugiere que la leptina
  podría actuar como un factor de crecimiento o como una
  señal del estado nutritivo y energético entre la
  madre y el feto, asegurando un adecuado aporte
  nutritivo.1
• En un estudio reciente, publicado en abril de 2002,
  Daniel Eitzman de la Universidad de Michigan y colaboradores
  encontraron que en ratones deficientes de leptina y su
  receptor, la formación de coágulos de sangre en
  respuesta a una lesión arterial inducida fue prolongada,
  aproximadamente 2 veces del lote control. El tiempo de
  formación del coágulo se redujo
  significativamente cuando los ratones deficientes en leptina
  recibieron leptina de ratón recombinante. Cuando los
  ratones control recibieron transplante de médula
  ósea de los ratones con deficiencia de receptores para
  leptina, aumentaron su tiempo de
  oclusión de 22,3 a 56,8 min. Estas investigaciones
  sugieren que individuos obesos con concentraciones elevadas de
  leptina aumenta el riesgo de
  trombosis vascular a través de un efecto en la
  agregación plaquetaria.20

Efecto de la leptina
en el sistema nervioso
simpático y glándulas
endócrinas

La leptina, producto del
gen Ob, es secretada por el tejido adiposo, atraviesa la barrera
hematoencefálica y funciona como una señal aferente
al ligarse al receptor hipotalámico Ob-R, desencadenando
una disminución en la ingesta calórica y el
incremento en la actividad del SNS, lo que lleva al aumento del
metabolismo basal y del gasto
energético.3,5

Los efectos de la leptina en el hipotálamo
están mediados, al menos en parte, por una
disminución en la expresión y secreción del
neuropéptido Y (NPY), que es el más potente agente
orexígeno conocido y por un efecto antagonista sobre el
receptor del mismo. Además la leptina provoca un
incremento de la secreción de la hormona liberadora de la
corticotropina (CRH), de la urocortina y de la hormona
concentradora de melanocitos (MCH) que tienen un efecto de
inhibición sobre la ingesta, esto es, la leptina puede
estimular la acción de diversos agentes
anorexígenos a la vez que antagoniza el efecto
orexígeno de otros (figura
6).2,3,5,21

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Figura 6. Señalización por leptina
desde el adipocito blanco hasta el cerebro para el control
del apetito. Interaciones con el sistema
endocrino.

(Modificado de Mantzoros y Moschos,
1998).

La leptina tiene efecto sobre la disminución
del apetito, reduciendo la expresión y
secreción del neuropéptido Y (agente
orexígeno), y sobre el aumento de los agentes
anorexígenos (CRH, MCH). Su efecto neuroendocrino
incluye efectos en las gonatropinas hipofisiarias (FSH, LH)
que actúan sobre las gónadas y el sistema
reproductivo. También actúa sobre la tiroides y
glándulas adrenales, y participa en la homeostasis de la glucosa.

Tomado de Marti, A; Martínez,
J.A.La leptina y la regulación del peso
corporal

www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/textos9/revis2a.html

La leptina aumenta la actividad del sistema nervioso
simpático en los adipocitos e incrementa la
termogénesis al inducir la expresión de la
proteína desacopladora mitocondrial UCP-1 en tejido
adiposo blanco y pardo.5

Además, como se mencionó anteriormente, la
leptina tiene importantes funciones en el inicio de la pubertad y
función reproductora. Actúa sobre los receptores
hipotalámicos y estimula la liberación del factor
hipotalámico regulador de la secreción de
gonadotropinas hipofisiarias (LHRH), dando inicio a la
liberación de las gonadotropinas hipofisiarias FSH y LH,
las que estimulan la secreción de los esteriodes gonadales
que conducen al desarrollo del
aparato
reproductor y la inducción de la
pubertad.9

Así mismo tiene efectos sobre otros
órganos endocrinos como la glándula tiroides, el
páncreas, glándula suprarrenal y las
gónadas, que explican su diversidad de
funciones.

Recientemente se ha identificado otra hormona del tejido
adiposo a la que se le ha denominado adiponectina. Se ha
encontrado una estrecha relación con la leptina,
principalmente en su efecto sobre la resistencia a la
insulina.22

Resistencia a la leptina como causa de
obesidad

Como había sido sugerido por Coleman en sus
estudios iniciales, el ratón db/db (ratón obeso y
diabético) produce leptina pero tiene una insensibilidad
hipotalámica a sus efectos, es decir un modelo de
leptino-resistencia. En humanos, si bien recientemente se
describieron casos de obesidad severa por ausencia de leptina,
este modelo de
leptino-resistencia sería el ampliamente predominante,
probablemente por defectos a nivel del
receptor.2

Se ha sugerido que la obesidad se produce porque
después de ciertas concentraciones de leptina su sistema
de transporte hematoencefálico se satura o porque se
desarrolla una alteración en sus receptores en el plexo
coroideo. 5

Debido a este estado de resistencia es que la gran
mayoría de los obesos tienen un apetito exagerado
(hiperfagia) a pesar de tener un exceso de leptina, o sea, esta
hormona manda una información que no es registrada por el
cerebro produciendo una disminución en la respuesta
(figura 7).23

Figura 7. Resistencia a la leptina en ratón
(a) y hombre
(b).

1. Relación inversa entre niveles de leptina y
   respuesta a la leptina en ratones ob/ob y
   db/db.
2. Resistencia a la leptina observada en personas
   obesas con niveles circulantes permanentemente altos de
   leptina. Niveles permanentemente bajos de leptina
   están asociados con una masa inadecuada de tejido
   adiposo y pueden estar asociados con disturbios
   neuroendocrinos, tales como anormalidades del sistema
   reproductivo.

Tomado de Auwerx J, Staels B. Leptin. The Lancet 1998;
351: 737-42.

Caro JF y colaboradores demostraron, en un estudio
realizado en 1996, la presencia de leptina en el líquido
cefalorraquídeo mediante radioinmunoensayo y western blot.
Posteriormente determinaron la leptina tanto en LCR como en
suero, encontrando que a pesar de que los obesos tenían
valores en
suero de un promedio de 318 % superiores a los delgados, en LCR
la diferencia fue de apenas 30 %. Estos datos sugieren
que la leptina entra al cerebro por un sistema de transporte
saturable. La capacidad de transporte de la leptina es más
baja en los obesos y puede producir un mecanismo de resistencia a
la leptina, por lo que la administración exógena de leptina
como tratamiento de la obesidad sería inefectiva si los
receptores están saturados.24,25

Factores que producen
variación en los niveles de leptina
sérica

La determinación de leptina en el laboratorio
pueden realizarse por radioinmunoanálisis
específico o por ensayo
inmunoenzimático (ELISA) Los niveles séricos de
leptina en personas con normopeso oscilan en el rango de 1 a 15
ng/ml, en cambio en
individuos con un IMC superior a 30 se pueden encontrar valores
de 30 ng/ml o incluso superiores.1, 26,27

La leptina plasmática se correlaciona
positivamente con el índice de masa corporal (IMC) y con
el porcentaje de grasa total en humanos y animales. En la
población en general existe una gran
variación en la concentración de leptina lo que
sugiere una modulación
multifactorial de su secreción. Otro factor que determina
los valores de
leptina es el sexo, las
mujeres presentan niveles más altos que los hombres,
incluso después de ajustar los valores de acuerdo con el
IMC, el porcentaje de grasa corporal, el grosor de los pliegues
de la piel y la
edad.7,26

Por otro lado, en ayunas o tras una restricción
calórica, los niveles de leptina caen en mayor
proporción de lo esperable en función de la
disminución de los depósitos grasos. Dicha
reducción de los niveles de leptina causa un aumento del
apetito y una disminución del gasto
energético.

Además de los depósitos grasos y del
balance energético, han sido investigados otros factores
que podrían alterar los niveles de leptina. Con respecto a
la dieta, no se observan cambios a corto plazo en los niveles de
leptina tras la carga oral de glucosa o por mezcla de nutrientes,
siempre que no se modifique el peso
corporal.7

Por otra parte, en adipocitos humanos, la insulina
aumenta in vitro la secreción de leptina, mientras que in
vivo sólo parece modificar los niveles circulantes de
leptina a largo plazo con independencia
de la tolerancia a la
glucosa o la edad. Sin embargo, parece que existe una
correlación significativa entre los niveles de leptina
plasmáticos y los de insulina basales en individuos
normales, aunque las interacciones entre estas dos hormonas son
complejas existiendo aspectos por dilucidar. También
influyen sobre la expresión de la leptina otras hormonas como
la testosterona y los glucocorticoides.3,7

Finalmente, además de la adiposidad, el balance
energético, la dieta o las hormonas, diversos factores
intrínsecos de los adipocitos como las citoquinas, o
incluso algunos factores de la transcripción
podrían regular la expresión de leptina y sus
niveles circulantes. Estos datos abren la
posibilidad de que la leptina pudiera estar involucrada en los
estados de caquexia (SIDA,
cáncer), que cursan con altos niveles de
citoquinas.7

Ritmo pulsátil en la secreción de
leptina

La leptina presenta un ritmo circadiano relacionado,
entre otros, con la pauta de ingesta, aumentando a lo largo del
día en humanos (de hábitos diurnos) y
reduciéndose en caso de roedores (de hábitos
nocturnos). La secreción es pulsátil y está
modulada por la insulina y otras hormonas, habiéndose
verificado que el ritmo de secreción circadiano es similar
en sujetos delgados u obesos y en individuos sanos o
diabéticos no insulino-dependientes (NIDDM). No se conoce
exactamente el mecanismo responsable del valor
máximo de leptina a lo largo del día en los
humanos, aunque parece estar modulado por el régimen de
horas de luz/oscuridad, la
ingesta y las horas de sueño del
individuo.1,7

El patrón de secreción de la leptina es
muy similar al de otras hormonas o mediadores como la prolactina
(PRL), la tirotropina (TSH), la melatonina o los ácidos
grasos libres, mientras que es opuesto al del cortisol o de la
hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Además, en
mujeres los pulsos de la secreción de leptina se asemejan
a los de la hormona luteinizante (LH) y del estradiol. Las
observaciones anteriores conducen a pensar que la
secreción de leptina como la de PRL, TSH, LH, etc.,
está controlada directa o indirectamente por factores
neuroendocrinos.7

En un estudio realizado en una muestra
poblacional uruguaya,2 se determinó la
concentración de leptina en una muestra matinal
de sangre, luego de 12 horas de ayuno, usando un kit
comercializado por LINCO Research inc. Los resultados obtenidos
en cuanto a leptina e IMC fueron los siguientes:

Los niveles de leptina fueron claramente mayores en la
población obesa (p=0,0001); también
hubo una fuerte correlación directa entre leptina e IMC (r
= 0,57, p=0.0001). Los niveles de leptina predominaron en mujeres
sobre los hombres para cualquier valor de IMC, o sea que el
sexo
resultó una variable significativa, destacándose la
gran variabilidad interindividual.

En otro estudio realizado en tres poblaciones
aborígenes de Chile26 en el año 2000, se
encontró que el valor de la concentración de
leptina entre las mujeres es cercano al triple del detectado en
los hombres, así como una correlación positiva
entre leptina e IMC.

Cabrera, del Instituto Nacional de Endocrinología
de Cuba,
reportó en el año 2000 una investigación relacionada con la
variación en la concentración de leptina y
prolactina durante el ciclo menstrual normal. Encontró que
las concentraciones de leptina mostraron un comportamiento
variable a lo largo de los ciclos menstruales , pero de acuerdo
con el perfil observado, las concentraciones aumentan a partir de
la fase folicular temprana y disminuyen en los días
cercanos a la fase periovulatoria (figura 8). A partir del
día LH=5 del ciclo menstrual, se produjo un aumento de las
concentraciones de leptina, las cuales disminuyen a finales de la
fase lútea hasta alcanzar concentraciones similares a las
observadas durante la fase folicular temprana, sin embargo estas
variaciones no fueron estadísticamente
significativas.27

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Figura 8. Determinación de
las concentraciones plasmáticas de leptina durante el
ciclo menstrual. Las concentraciones se expresan en ng/mL. Se
analizaron 19 ciclos menstruales normales. Las concentraciones
de leptina se determinaron por RIA.

Tomado de Cabrera V.M. Concentraciones
de leptina y prolactina bioactiva e inmunorreactiva durante el
ciclo mestrual normal. Rev Cubana de Endocrinología
2000; 11(3): 143-52.

Diversos estudios constatan que la leptina está
presente durante distintas fases del desarrollo
fetal y que sus concentraciones se incrementan progresivamente
durante la gestación. Se sospecha que los niveles elevados
de leptina durante la gestación pudiesen estar
relacionados al aumento del tejido adiposo fetal a partir de la
semana 30 de gestación hasta el término en la 38 –
42 semana. Después del parto se
produce un descenso de las concentraciones de leptina en el
recién nacido, se ha especulado que este fenómeno
podría ser un estímulo para iniciar la actividad de
succión y amamantamiento del recién nacido. La
leptina se encuentra presente también tanto en el calostro
como en la leche madura,
desconociéndose el rol de ésta en la nutrición. Un estudio
en una población de niños y
adolescentes
ha mostrado que los niveles plasmáticos de leptina
disminuyen paulatinamente desde el período neonatal hasta
los dos años de edad, y luego aumentan progresivamente
hasta las primeras fases de la pubertad.9

El estudio realizado por Sagawa y colaboradores en
1997,10 proporciona evidencia directa de que la mola
hidatidiforme es un tumor productor de leptina y sugiere que la
determinación de leptina sirve como un marcador
útil para el diagnóstico y seguimiento de este
padecimiento.

En dos estudios independientes a gran altitud se
encontraron concentraciones elevadas de leptina, que se asociaron
con la disminución del apetito. La leptina puede ser
responsable de la alteración en la regulación
neuroendocrina del equilibrio
energético a gran altitud, induciendo la pérdida
del apetito, incrementando el gasto de energía y la
disminución de peso.28

Perspectivas de
aplicaciones futuras de la leptina

El identificar los genes regulados por la leptina ha
mejorado el
conocimiento sobre cómo la leptina causa sus efectos
sobre el peso y el apetito, y también puede ofrecer nuevos
objetivos para
el diseño
de drogas que
estimulen la pérdida de peso.29

El creciente conocimiento
de esta hormona abre nuevas perspectivas en el difícil
campo terapéutico de la obesidad. Una vez que se logre
destrabar este mecanismo de "leptino-resistencia" seguramente se
podrá disponer de armas
terapéuticas más eficaces para el tratamiento del
paciente obeso. En estos momentos la leptina sigue en estudio y
solo se puede dar en forma inyectada, ya que es un "peptido" y si
se da por vía oral se descompondría por las
enzimas del
aparato
digestivo.

En 1999 Heymsfield SB y colaboradores publicaron un
estudio en el que participaron sujetos delgados y obesos, a los
cuales se les administraron dosis progresivas de leptina
recombinante humana y un placebo, durante 24 semanas. Se
demostró que con la dosis máxima diaria la
reducción de peso fue significativamente mayor que a dosis
menores o con el placebo y que la leptina produjo
reducción de peso, a pesar de que en el obeso se
encuentran las concentraciones séricas de leptina
elevadas. Este estudio abre la posibilidad de que la leptina
exógena tenga utilidad en el
tratamiento de la obesidad, aún en presencia de
concentraciones elevadas de leptina
endógena.5,16,30

Actualmente se están desarrollando protocolos
clínicos de tratamiento con administración de
leptina recombinante a obesos humanos diabéticos tipo 2,
así como ensayos
clínicos con una molécula de leptina de segunda
generación que sugieren que es un mejor producto candidato
que la molécula nativa. Amgen ha completado los ensayos
farmacocinéticos de fase 1 y los ensayos de obesidad de
fase 2 con otra molécula de leptina de segunda
generación. En poco tiempo se verán sus resultados
y se habrá avanzado un poco más en la
comprensión y el tratamiento de esta
enfermedad.2,16,31,32

Los estudios de los efectos reductores del peso de la
hormona, en seres humanos, están en curso, pero los
investigadores todavía tienen mucho por recorrer antes de
comprender completamente cómo la hormona afecta al cerebro
y a otros tejidos.29

Además de su aplicación dentro del
tratamiento de la obesidad esta hormona tiene perspectivas de
aplicación en otras áreas como es la
prevención de la retinopatía diabética y del
riesgo de
trombosis vascular, así como alteraciones en el sistema
reproductivo, entre otras.

Bibliografía

Clara Elena Yerena Aguilar